Se desconocen la fecha y el lugar de nacimiento de Sassetta; probablemente nació en la última década del siglo XIV, y dado que su padre, Giovanni, se llama da Cortona, Cortona podría haber sido el lugar de nacimiento del artista.

El significado de su apodo, Sassetta, es incierto; no se cita en documentos de su época, pero comienza a aparecer en fuentes en el siglo XVIII.

Una de las figuras más importantes de la pintura sienesa del Renacimiento temprano, Stefano probablemente se forma junto a artistas como Benedetto di Bindo y Gregorio di Cecco, pero revela desde el principio una orientación completamente diferente del estilo gótico tardío que domina su ciudad en las primeras décadas de Quattrocento.

Su primera obra que firma, es el Retablo de Arte della Lana (1423-1426), que ahora se dividen entre varias colecciones públicas y privadas).

Su calidad demuestra que en ese momento ya alcanza un nivel muy alto de refinamiento técnico e invención poética, y da testimonio de su conocimiento de las innovaciones artísticas desarrolladas en Florencia por Gentile da Fabriano, Masolino.

Estas influencias son aún más claras en su segundo encargo de prestigio, el Retablo de la Virgen de las Nieves, pintado entre 1430 y 1432 para la catedral de Siena (ahora en el Palazzo Pitti, Florencia, legado Contini Bonacossi).

En torno a estas dos grandes empresas pueden reunirse otras numerosas obras que atestiguan la fama de Sassetta en Siena: el Crucifijo pintado para la iglesia de San Martino en 1433 (hoy sólo sobreviven tres fragmentos con los dos dolientes y San Martín compartiendo su manto con un mendigo , en la colección Chigi-Saracini en Siena); varias imágenes de la Virgen y el Niño (Pinacoteca Vaticana, Roma; Gemäldegalerie, Berlín; Museo Amedeo Lia, La Spezia), así como un políptico pintado para la iglesia de San Domenico en Cortona (Museo Diocesano, Cortona).



1437 y 1444, el artista participa en la ejecución del gran retablo a dos caras de la iglesia de San Francisco en Sansepolcro (Arezzo), ahora desmantelado, que representa en la portada, o lado de la congregación, la Virgen y el Niño con San Antonio. Abad , San Juan Evangelista (Musée du Louvre, París) y San Juan Bautista y el Beato Ranieri Rasini (Biblioteca Berenson, Villa I Tatti, Florencia); y en el lado del coro, San Francisco en éxtasis (también Biblioteca Berenson, Florencia), ocho historias de la leyenda de San Francisco (National Gallery, Londres; Musée Condé, Chantilly), la Anunciación (Colección Robert Lehman, Museo Metropolitano de Arte, Nueva York) y elCrucifixión (Museo de Arte de Cleveland), así como otras piezas más pequeñas en varias colecciones.







En esta visión, el artista transfigura la realidad de la vida cotidiana en la lúcida irrealidad de una forma rigurosamente ideal, ofreciendo una versión sublime y muy personal del lenguaje artístico del Renacimiento.

Además de las Madonnas en Siena (Pinacoteca Nazionale, n. ° 325) y Grosseto (Museo Diocesano), uno de los últimos esfuerzos de Sassetta es un fresco de la Coronación de la Virgen en la Porta Romana de Siena, iniciado en 1447 e interrumpido por su muerte en 1450. Es finalizado por Sano di Pietro, quien también termina el políptico de San Pietro alle Scale, para el cual Sassetta solo había logrado pintar un elemento (San Bartolomé; Pinacoteca Nazionale, Siena).
